Este año Independiente disputó la Copa Sudamericana, en donde logró superar una fase de grupos con rivales débiles pero quedó eliminado en octavos de final ante Santos de Brasil.
El Rojo hizo su primera presentación internacional en 2021 a finales del mes de abril, cuando visitó a Guabirá en Bolivia. Allí arrancó con el pie derecho, con un triunfo 3-1 con un triplete de Jonathan Herrera.
Luego repetiría el mismo resultado en su primer partido como local ante Montevideo City Torque. Ese fue el único duelo que logró revertir de todo el segundo ciclo del Emperador. Silvio Romero, Jonathan Herrera y Matías Cóccaro en contra le dieron el triunfo al Rojo. Y cerró la primera parte con su viaje a Bahía, donde vivió una odisea. Tuvo problemas con las autoridades, algunos jugadores se tuvieron que volver y debió jugar el encuentro con varias bajas. Alan Velasco y Herrera adelantaron al Rey de Copas de penal, pero se lo empataron y Sebastián Sosa, sobre el cierre, atajó un tiro desde los doce pasos.
El siguiente compromiso fue en Uruguay ante City Torque, donde se trajo un importante punto, con un gol de Herrera de penal sobre la hora. Por último, disputo los últimos dos en condición de local y fueron triunfos 1-0, ante Bahía (gol de Thonny Anderson en contra) y Guabirá (Chino Romero). Así terminó puntero en la fase de grupos e invicto, producto de 4 victorias y 2 empates.
En la siguiente instancia se enfrentó a Santos de Brasil, que venía de quedar tercero en su grupo de la Libertadores. Ese fue el primer partido del semestre para Independiente, mientras que el conjunto brasilero venía en actividad ya que el Brasileirao no frenó. En la ida cayó 1-0 y en la vuelta, en Avellaneda, los dirigidos por Julio Falcioni jugaron uno de los mejores partidos en todo el ciclo. Pero terminó 1-1 (gol de Lucas González) y quedó afuera de la Sudamericana por el 1-2 global.
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